小分子治疗减轻了LCA5缺乏的人类视网膜器官中的光受体纤维缺陷
Dimitra Athanasiou1, Tess A V Afanasyeva2, Niuzheng Chai1
1UCL Institute of Ophthalmology, 11-43 Bath Street, London, EC1V 9EL, UK.
Acta neuropathologica communications
|February 11, 2025
概括
基因编辑创造了LCA5淘汰的视网膜器官,揭示了CEP290/IFT88错位和罗多普辛问题. 小分子治疗部分恢复了蛋白质定位和改善了基因表达,显示了勒伯先天性黄斑症的治疗潜力.
科学领域:
- 遗传学和基因组学 遗传学和基因组学
- 干细胞生物学 干细胞生物学
- 眼科医生 眼科 眼科
背景情况:
- 勒伯先天性黄斑症 (LCA) 是一种严重的遗传性视网膜疾病,导致早期的视力损伤.
- 在LCA5中双列性致病变体导致LCA的严重形式.
- 了解LCA5的分子功能对于开发治疗方法至关重要.
研究的目的:
- 使用诱导多能干细胞 (iPSCs) 生成和表征LCA5淘汰 (KO) 视网膜器官.
- 研究视网膜器官中LCA5缺乏的分子和细胞后果.
- 在LCA5缺陷模型中评估小分子的治疗潜力.
主要方法:
- 基因编辑 (CRISPR-Cas9) 来创建同源的LCA5 KO iPSCs.
- 将iPSCs分化为视网膜有机体.
- 免疫组织化学,西方涂抹,转录组学和蛋白质组学来分析有机体表型.
- 用eupatilin和fasudil对LCA5KO有机体进行处理.
主要成果:
- 在LCA5 KO视网膜有机体中,CEP290和IFT88在光感受器毛囊中表现出改变的局部化.
- 光受体外部段较短,而罗多素被错位到外核层.
- 小分子治疗 (eupatilin,fasudil) 部分纠正了蛋白质错位,并改善了罗多素的传输.
- 治疗导致了转录基因变化,表明正常基因表达的部分恢复.
结论:
- 来自iPSC的视网膜有机体是研究LCA5相关的视网膜纤维病变的有价值模型.
- LCA5 缺乏导致光受体纤维和外部段的特定细胞缺陷.
- 小分子通过恢复蛋白质局部化和功能来治疗视网膜纤维病变具有前途.
