塑体编码的R67二叶酸减少酶的晶体结构与刚果红色复合而成,是一种粉样蛋白结合染料
Akshay N Narendra1, Elizabeth E Howell2, Narendra Narayana3
1UCHealth Parkview Medical Center, 400 West 16th street, Pueblo, CO, 81003, USA.
Scientific reports
|February 12, 2025
概括
细菌二叶酸减少酶 (DHFR) R67突变体对三甲 (TMP) 呈现出高耐药性. 结构分析揭示了刚果红 (CGR) 的结合相互作用,表明开发新兴抑制剂的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 由等离子体编码的R67二叶酸减少酶 (DHFR) 赋予了抗生素耐药性.
- 与其染色体对应物不同的是,R67 DHFR对Trimethoprim (TMP) 具有高度耐药性.
- 了解R67 DHFR结构-抑制剂相互作用对于开发新抗生素至关重要.
研究的目的:
- 确定R67 DHFR的Q67H突变体的高分辨率晶体结构.
- 在R67 DHFR活性位点内研究非特异性抑制剂刚果红 (CGR) 的结合模式.
- 提出设计特定和强大的R67 DHFR抑制剂的策略.
主要方法:
- 在1.15 Å分辨率的X射线晶体学.
- 在Q67H突变R67 DHFR和刚果红 (CGR) 之间形成复合体.
- 分析电子密度图 (Fo-Fc) 以可视化抑制剂结合.
- 预先的计算建模研究.
主要成果:
- 结构显示CGR的一个纳夫他林部分结合在活性部位孔中,在分子的其他部分具有灵活性.
- CGR以不对称的方式结合,与四重酶的四个原体体的残留物相互作用.
- 具体的相互作用包括离子,范德瓦尔斯,堆叠和键.
- 建模表明,准Lys32残留物可能会导致强大的抑制剂.
结论:
- 确定的结构为CGR与R67 DHFR的结合提供了洞察力.
- 这些发现支持CGR碎片作为开发新型DHFR抑制剂的支架的潜力.
- 基于观察到的蛋白质抑制剂相互作用,提出了CGR与交叉β粉样蛋白结合的模型.
