通过编码图书馆技术发现了选择性低分子量互白素-36受体对手
Juraj Velcicky1, Gregor Cremosnik2, Clemens Scheufler2
1Novartis Biomedical Research, Novartis Campus, CH-4002, Basel, Switzerland. juraj.velcicky@novartis.com.
Nature communications
|February 15, 2025
概括
研究人员鉴定出了向免疫反应至关重要的干白素-36受体 (IL-36R) 的小分子. 这些新型化合物有效地阻断IL-36R信号传递,为炎症性疾病提供潜在的治疗策略.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 介质素-36受体 (IL-36R),IL-1受体家族的一部分,在宿主防御和组织修复中起着至关重要的作用.
- 开发低分子量 (LMW) 化合物以准细胞因子受体,如IL-36R,由于受体的大相互作用表面,提出了重大挑战.
研究的目的:
- 确定能够与IL-36R.细胞外域结合的LMW分子.
- 为潜在的治疗应用开发IL-36R信号传递的新型抑制剂.
主要方法:
- 利用基于mRNA的显示和DNA编码库 (DEL) 选来识别IL-36R结合剂.
- 采用X射线晶体学来阐明已识别的化合物的结合机制.
- 在人类皮肤活检中验证了已识别的抑制剂在抑制IL-36诱导的基因表达中的有效性.
主要成果:
- 确定了36R-P138,一种宏环,以及36R-D481,一种高亲和度的DEL化合物,它们与IL-36R结合.
- 证明一个优化的类似物,36R-P192,有效地抑制人体皮肤中的IL-36诱导的标记基因.
- 结构分析显示,两种已识别的分子都与IL-36R的D1域结合,可能抑制IL-36细胞因子结合.
结论:
- 成功识别了针对IL-36受体的LMW (<1000Da) 小分子.
- 这些发现证明了利用小分子准IL-1受体家族内的细胞因子受体的可行性.
- 这些已识别的化合物代表了开发用于IL-36介导炎症状况的新疗法的有希望的线索.
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