洛帕克 (LOPAC) 图书馆的选发现苏拉明是一种TRIM21结合剂,其结合方式独特,由晶体结构揭示出来

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 结构生物学 结构生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 三方基因含有蛋白21 (TRIM21) 是一种关键的E3泛素联酶,参与免疫调节和细胞信号传递.
• 准TRIM21等E3连接酶为各种疾病提供了治疗潜力.
• 了解TRIM21的分子相互作用对于药物开发至关重要.

研究的目的:

• 为了识别与TRIM21.21的PRYSPRY域结合的小分子.
• 阐明TRIM21-连接物相互作用的结合机制和结构基础.
• 探索TRIM21作为新疗法的点的潜力,包括向蛋白解的仿真体 (PROTACs).

主要方法:

• 药理活性化合物图书馆 (LOPAC) 的差分扫描光度 (DSF) 查.
• 异热定位热量计 (ITC) 来确认结合亲和力.
• 进行X射线晶体学以确定TRIM21连接体复合体的高分辨率结构.

主要成果:

• 在DSF查中,发现了与TRIM21 PRYSPRY域结合的四种初始命中化合物.
• 国际贸易委员会证实,苏拉明是一种具有微分子亲和力的结合剂.
• 一个1.3 Å分辨率的晶体结构揭示了一个独特的结合模式的配体,以小鼠TRIM21,人类TRIM21的结构替代品.

结论:

• 已经确定了针对TRIM21 PRYSPRY域的新型小分子.
• 确定的晶体结构为TRIM21结合机制提供了关键的见解.
• 这些发现为开发使用TRIM21.21的向疗法和PROTAC开辟了新的途径.