用聚合物-脂质纳米颗粒对mRNA进行定向交付,用于in vivo基层编辑

科学领域:

• 生物技术和制药科学 生物技术和制药科学
• 纳米医学是一种纳米医学.
• 基因治疗 基因治疗

背景情况:

• 使者RNA (mRNA) 和单向导RNA (sgRNA) 疗法对治疗各种疾病具有前景.
• 当前的输送系统在实现针对性,高效性和生物相容性地将mRNA和sgRNA输送到多个器官方面面临挑战.
• 开发新的输送工具对于推进基于mRNA的疗法至关重要.

研究的目的:

• 合成和评估一个聚-β-氨基) (PBAE) 的图书馆,以创建先进的聚合物-脂质纳米粒子 (PLNP).
• 确定PBAE结构,使mRNA和sgRNA的高生物相容性和稳定性能够有效和有针对性地传递.
• 为了评估优化 PLNPs 的 in vivo 性能,用于基础编辑应用.

主要方法:

• 合成了108种具有不同疏水性侧链和氨基末盖的PBAE.
• 配制的PBAE与脂质一起制造聚合物-脂质纳米粒子 (PLNPs).
• 评估了器官热带性 (肝/肺),生物相容性,mRNA递送效率,稳定性和体内基编辑功效的PLNP.

主要成果:

• 确定了eLog P作为PLNP的肝/肺热流的预测因子.
• 发现的带有单胺的PBAE终端表现出优越的生物相容性.
• 开发了一种领先的PBAE (7C8C8),与FDA批准的脂质相比,显著提高mRNA传递效率.
• 证明了PLNP (7C8C8) 的高安全性 (LD50 > 400 mg/kg) 和2个月的存储稳定性.
• 在体内实现了~70%的基编辑效率和>90%的蛋白质减少.
• 展示了用于持续降低胆固醇 (>60%) 的协同基因编辑.

结论:

• 基于PBAE的PLNP代表了用于mRNA和sgRNA输送的高效和安全的平台.
• 开发的7C8C8 PBAE配方为基因编辑疗法提供了卓越的性能.
• 这些发现支持PLNP用于各种治疗应用的发展,包括遗传疾病和代谢疾病.