伊马替尼通过JNK/Runx2通路加剧了压力过载引起的右心室衰竭
Xiaohui Zeng1, Zhuoji Ma1, Shanshan Wen2
1State Key Laboratory of Respiratory Diseases, National Clinical Research Center for Respiratory Diseases, Guangzhou Institute of Respiratory Health, Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China.
伊马替尼 (imatinib) 通过激活JNK/Runx2通路,使肺高血压 (PH) 的右心室 (RV) 衰竭恶化. 抑制JNK可以改善意马替尼.
科学领域:
- 心脏病学 心脏病学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 右心室 (RV) 功能对于肺高血压 (PH) 的预后至关重要.
- 伊马替尼改善PH中的血液动力学,但可能导致心脏毒性.
- 伊马替尼对压力过载的RV的直接影响尚不清楚.
研究的目的:
- 调查伊马替尼直接损害压力过载的RV的假设.
- 为了阐明背后的分子机制 imatinib诱导的RV功能障碍.
- 评估抑制特定途径的治疗潜力,这些途径涉及伊马替尼的心脏毒性.
主要方法:
- 建立了一个肺动脉带 (PAB) 鼠标模型,以诱导RV压力过载而不改变RV后负载.
- 用伊马替尼布治疗PAB大鼠,并评估RV功能,缩,亡和纤维化.
- 在实验室中研究了伊马替尼对心肌细胞和心脏纤维细胞的影响.
- 使用分子生物学技术分析了JNK/Runx2途径和下游目标的作用.
- 利用一种JNK抑制剂 (SP600125) 来评估其在PAB和SU5416+缺氧诱导的PH模型中的保护作用.
主要成果:
- 在PAB大鼠中,伊马替尼治疗降低了生存率,并恶化了RV功能障碍,增大,亡和纤维化.
- 在体外,伊马替尼诱导心肌细胞缩,并通过心肌细胞受条件介质促进纤维细胞激活.
- 从机制上讲,伊马替尼增加了JNK酸化和Runx2表达,导致RV心肌细胞中THBS4和CTGF转录的增加.
- 在PAB大鼠中,SP600125缓解了因伊马蒂尼布诱导的RV衰竭.
- 在单独的PH模型中,SP600125增强了imaatinib对RV功能的有益作用,而不会影响肺动脉狭窄.
结论:
- 伊马替尼通过JNK/Runx2通路在压力过载下加剧RV失效.
- 抑制JNK是一种有前途的策略,可以提高imaatinib在PH治疗中的疗效.
- 这项研究揭示了伊马替尼布诱导的心脏毒性的一种新机制,以及PH管理的潜在治疗标.
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