在广的化学空间中对DNA修复抑制剂进行虚拟碎片选
Andreas Luttens1,2,3, Duc Duy Vo1, Emma R Scaletti4
1Science for Life Laboratory, Department of Cell and Molecular Biology, Uppsala University, BMC, Box 596, SE-751 24, Uppsala, Sweden.
Nature communications
|February 18, 2025
概括
虚拟碎片选通过计算评估数百万种化合物来加速药物发现. 这种方法确定了8-oxoguanine DNA glycosylase (OGG1) 的新型抑制剂,证明了抗癌和抗炎作用.
科学领域:
- 计算化学是一种计算化学.
- 药物的发现和开发.
- 结构生物学是结构生物学.
背景情况:
- 基于碎片的查可以识别出新型药物架构,但受到小型化学库和复杂优化的限制.
- 8-oxoguanine DNA glycosylase (OGG1) 是一个具有挑战性的药物标,与癌症和炎症有关.
研究的目的:
- 用基于结构的对接来扩大基于碎片的选中探索的化学空间.
- 确定具有潜在治疗应用的新型OGG1抑制剂.
主要方法:
- 通过基于结构的方法将1400万个碎片计算对接到OGG1上.
- 实验评估了29个高度排名的对接化合物.
- 使用X射线晶体学确认结合模式.
- 详细分析碎片的命中结果,以确定亚微分子抑制剂.
主要成果:
- 从虚拟屏幕上确定了四个经过实验验证的OGG1结合剂.
- 结合模式的对接预测被X射线晶体学证实.
- 碎片的阐述导致了亚微分子抑制剂,在细胞测试中证明了抗炎和抗癌作用.
结论:
- 基于结构的虚拟碎片选是一种高效的战略,可以在广的化学空间中进行导航.
- 这种方法可显著加速药物发现,以满足OGG1.1等具有挑战性的目标.
- 基于碎片的设计使得用于抑制剂发现的相关分子的列举成为可能.
