针对小热冲击蛋白B8的RNA干扰未能在小鼠模型中改善远端遗传运动神经病变

科学领域:

• 神经遗传学 神经遗传学
• 分子医学是分子医学.
• 基因治疗 基因治疗

背景情况:

• 在HSPB8基因的错误突变导致远端遗传运动神经病变 (dHMN) 或Charcot-Marie-Tooth疾病亚型2L (CMT2L).
• 一种表达突变hspb8的模拟小鼠模型模仿人类疾病,而hspb8淘汰的小鼠没有表现型.

研究的目的:

• 设计一种RNA干扰 (RNAi) 治疗策略,以拯救患者衍生的运动神经元和CMT2L/dHMN小鼠模型中的神经元和肌肉表型.
• 为了优化针对人类HSPB8和小鼠HSPB8转录的RNAi序列.

主要方法:

• 利用人类诱导的多能干细胞和Hspb8敲入小鼠模型.
• 设计的lentiviral和adeno相关的病毒载体具有短毛RNA (shRNA) 构造,准HSPB8/HSPB8.
• 进行表达研究,显微镜,MRI,行为分析和电生理学.

主要成果:

• 在患者衍生的运动神经元中,针对HSPB8 3'未翻译区域 (3'UTR) 的shRNA改善了线粒体形态和减少了碎片化.
• 在Hspb8敲入小鼠中,AAV9介导的3'UTRshRNA的输送给了功能改善的不确定的结果.

结论:

• 通过RNA干扰来减少HSPB8/HSPB8表达,这可能不是dHMN/CMT2L的最佳治疗策略.
• 在小鼠模型中,可能需要更高的病毒载荷和更早的干预才能获得潜在的疗效.