在遗传性 papillary 细胞癌中发现的具有激活 N- 叶子突变的 MET 变异仍然需要连接体刺激
Célia Guérin1, Audrey Vinchent1, Marie Fernandes1
1Univ. Lille, CNRS, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, UMR9020 - UMR1277 - Canther - Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies, Lille, France.
在遗传性乳头性细胞癌 (HPRCC) 中,新的MET突变需要肝细胞生长因子 (HGF) 来激活,而不是其他受体氨酸激酶 (RTK) 变体. 这些N-叶突变为新疗法提供了潜在的点.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 遗传性乳头性细胞癌 (HPRCC) 与肝细胞生长因子受体 (MET) 受体氨酸激酶 (RTK) 的突变有关.
- 之前在HPRCC中发现的MET突变位于激酶域,导致构成性激活,与非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的MET突变不同,MET突变涉及14号外子跳转并需要连接体刺激.
研究的目的:
- 在HPRCC和NSCLC患者中发现的新型MET突变的特征.
- 研究HPRCC中MET N-叶突变的功能后果,特别是它们的转化潜力和对肝细胞生长因子 (HGF) 的依赖.
主要方法:
- 在158名HPRCC和2808名NSCLC患者样本中测序MET.
- 功能性测试用于评估被识别的MET突变诱导的细胞转化.
- 对下游信号通路和转录程序的分析.
- 异种移植模型用于评估瘤生长潜力.
主要成果:
- 在HPRCC.Gly中发现了10个未表征的MET突变,其中4个N-叶片替代 (His1086Leu,Ile1102Thr,Leu1130Ser,Cis1125Gly) 在HPRCC.Gly中被发现.
- 他的1086Leu和Ile1102Thr突变诱导了细胞转化,由HGF增强,并且需要HGF进行下游信号激活和细胞运动.
- 在异种移植模型中,Ile1102Thr突变促进了瘤生长.
- N-叶MET变体触发了一种常见的依赖HGF的转录程序,与增加的细胞移动性和入侵有关.
结论:
- 在HPRCC中发现的MET N-叶片变异需要HGF刺激来激活,与其他RTK变异形成鲜明对比.
- 瘤微环境中的HGF表达对于具有这些MET突变的瘤的生长至关重要.
- 这些依赖HGF的MET变体对MET抑制剂敏感,这表明在HPRCC患者中有针对性治疗的潜力.
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