人性化的AnnA1抗体的临床扩大产生了小鼠中意想不到的高网膜内皮细胞 (RES) 摄入量

科学领域:

• 免疫学和抗体工程 免疫学和抗体工程
• 临床前癌症治疗方法 临床前癌症治疗方法
• 药理动力学和生物分布

背景情况:

• 在临床前模型中,针对Annexin A1的小鼠抗体显示出有前途的瘤保留.
• 针对临床试验的抗体 (hAnnA1) 进行了人性化,但意外产生了突变的版本 (hAnnA1-mut).
• 突变涉及Fc区域的单个核酸删除,改变了抗体的C端氨基酸.

研究的目的:

• 为了研究和比较突变抗体 (hAnnA1-mut) 与其非突变对应物 (hAnnA1) 的组织分布.
• 评估小鼠抗体 (mAnnA1) 和人类IgG1作为对照的生物分布.
• 评估Fc区域的基因修饰对不同小鼠菌株和条件的抗体药理学的影响.

主要方法:

• 在注射后24小时进行了生物分布研究,使用TC-99m-HYNIC放射性标记抗体 (>98%纯度).
• 在IR680标记的抗体上进行了非还原凝电泳,并与小鼠血清化,以检测蛋白质相互作用.
• 研究涉及C57BL/6,FVB和BALB/c裸体小鼠在各种注射和结合条件下的菌株.

主要成果:

• hAnnA1显示脏和肝脏保留率低,与人类IgG1和mAnnA1相比,血液水平较高.
• hAnnA1-mut表现出明显更高的脏和肝脏吸收,在小鼠菌株和实验条件中观察到的变化.
• 凝电泳表明hAnnA1-mut与血清蛋白的相互作用,这是迁移上升的证据.

结论:

• 在hAnnA1-mut中Fc区域的修改可能触发了先天免疫系统的识别,可能是通过补充蛋白结合,导致加速清除.
• 观察到肝脏和脏吸收的增加凸显了抗体生物分布对结构变化的敏感性.
• 尽量减少蛋白质修饰对于hAnnA1和其他治疗抗体的成功临床转化至关重要,以确保最佳的血液清除.