在治疗慢性伤口模型中的HDACi重置分子的伤口愈合效应

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 慢性伤害全球数百万人,损害生活质量和增加医疗保健成本.
• 缺氧反应受损和宿主防御 (HDP) 表达率降低与慢性伤口疾病 (如糖尿病) 有关.
• 基质脱乙酶抑制剂 (HDACi) 可以通过稳定缺氧诱导因子1-α (HIF-1α) 来增强伤口愈合,提高HDP表达,但临床使用受到成本和副作用的限制.

研究的目的:

• 从FDA批准的药物中识别潜在的HDACi候选药物用于伤口愈合的应用.
• 调查已识别的HDACi候选者的伤口愈合,血管新生和HDP诱导作用.
• 阐明作用机制,重点关注素脱乙酶1 (HDAC1) 的抑制.

主要方法:

• 对FDA批准的药物的生物信息查,以确定潜在的HDACi候选药物.
• 在体外测试中使用HaCaT细胞评估伤口愈合效果,细胞迁移和LL-37和VEGF的表达.
• 在体内研究使用小鼠环血管生成模型来评估血管生成潜力.
• 在糖尿病和非糖尿病捐赠者,包括糖尿病足 (DFU) 患者的初级角质细胞中进行测试.

主要成果:

• 确定了1,3-Diphenylurea (DiPU),2'-Aminoacetanilide (Ace) 和Tert-butyl (2-aminophenyl) 碳酸盐 (N-boc) 作为潜在的HDACi候选物.
• 迪PU,Ace和N-boc在HaCaT细胞中表现出伤口愈合作用,增加迁移和LL-37和VEGF表达,可能通过HIF-1α.
• 在小鼠模型中,Ace和N-boc表现出血管新生作用.
• 从糖尿病患者,非糖尿病患者和DFU捐赠者的角质细胞中,DiPU独特地诱导了LL-37的表达.

结论:

• 已识别的HDACi候选物显示出促进伤口愈合的巨大潜力.
• 该机制涉及HIF-1α稳定和诱导HDP (LL-37) 和VEGF.
• 迪在诱导LL-37方面表现出广泛的疗效,这表明它对慢性伤口,包括糖尿病相关的伤口具有治疗价值.
• 准HDAC1是开发新创伤愈合疗法的有希望的策略.