改善药物相互作用的工作模型:对临床前和临床药物开发的影响
James Nguyen1,2, David Joseph1, Xin Chen1,3
1Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT 06877, USA.
基本的静态模型在药物发现的早期有效排除了药物相互作用的风险. 机械静态模型为需要额外评估的化合物提供进一步评估,改善预测性能.
科学领域:
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物开发 药物开发
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 药物相互作用 (DDI) 由影响CYP,UGT或载体的化合物引起.
- 多药学增加了在药物开发中对早期DDI风险评估的需求.
- 目前FDA推的药物动力学DDI的静态模型往往过于保守,导致错误的阳性.
研究的目的:
- 改进工作流程,以评估博林格英格尔海姆 (BI) 专有化合物的CYP介导的DDI风险.
- 用现实世界的临床数据评估现有DDI模型的预测性能.
- 在早期药物开发中提高DDI风险预测的准确性.
主要方法:
- 使用药物相互作用风险计算器 (PharmaPendium) 来评估机械静态模型.
- 与第一阶段临床试验中的人类药理动力学数据相关联的模型预测.
- 研究了将人类脏或临床前总排泄数据纳入静态模型的影响.
主要成果:
- 标准FDA配方在预测BI化合物的DDI方面表现良好.
- 整合人类脏或临床前总排泄数据,提高了机械静态模型的预测准确度.
- 在DDI中被确定为受害者的候选药物,通过综合分泌数据显示了增强的预测能力.
结论:
- 基本静态模型 (BSM) 对早期药物发现有价值,可以排除DDI风险,因为数据要求最小,假阴性率低.
- 对于需要进一步评估DDI风险的化合物,建议使用机械静态模型 (MSM).
- 该研究提供了对DDI风险评估的精细方法,平衡预测准确性和资源效率.
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