神经元激活的单细胞多组学揭示了大脑疾病的上下文依赖的遗传控制

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 已知数百个神经精神疾病 (NPD) 的遗传风险基因,但因果变异/基因在很大程度上仍未确定.
• 在特定的生物背景下研究疾病风险变异,如神经元激活,在人口层面上具有挑战性.
• 取决于背景的遗传效应可能会解释NPD缺失遗传性的很大一部分.

研究的目的:

• 研究神经元激活在发现NPD特定背景遗传变异和基因中的作用.
• 识别与活动依赖基因表达和人类神经元中的染色质可访问性相关的遗传变异.
• 将多原子数据与全基因组关联研究 (GWAS) 整合起来,以精确确定NPD风险变异.

主要方法:

• 在100名捐赠者的人类诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生激发性和抑制性神经元上进行了单细胞多组学研究.
• 刺激神经元模仿神经元激活,并调查了转录基因和表观基因的景观.
• 确定了活动依赖的表达量特征位点 (eQTL) 和染色质可访问性量特征位点 (caQTL).
• 集成的多原子数据与GWAS结果.

主要成果:

• 发现了大量的神经元刺激特异性因果变体和NPD的基因.
• 确定了与活动依赖基因表达 (eQTL) 和染色质可访问性 (caQTL) 相关的数千种遗传变异.
• caQTL解释了比eQTL更大的NPD遗传性.
• 揭示了NPD风险变异/基因,其影响仅在神经元刺激时可检测到.
• 发现证据支持NPD中活动依赖胆固醇代谢的作用.

结论:

• 神经元刺激是一种强大的方法,可以揭示NPD的上下文依赖的遗传效应.
• 活动依赖的染色质可访问性在NPD遗传性中起着重要作用.
• 神经元激活期间的胆固醇代谢与NPD的病理生理学有关.