机器学习驱动的发现含有非正规β-氨基酸的高度选择性的抗真菌
Douglas H Chang1, Joshua D Richardson1, Myung-Ryul Lee1
1Department of Chemical and Biological Engineering, University of Wisconsin-Madison Madison WI USA david.lynn@wisc.edu sppalecek@wisc.edu vanlehn@wisc.edu.
Chemical science
|March 3, 2025
概括
研究人员开发了一种计算方法,以发现新的抗微生物 (AMP),这些对真菌具有更强的选择性. 这种方法有效地识别出有力的合成候选人来对抗耐药性感染.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 计算生物学 计算生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 抗微生物 (AMP) 是抗生素的一个有希望的替代品,用于治疗多抗药性感染,因为它们具有破坏膜的机制.
- 自然AMP面临的局限性包括蛋白质分解不稳定性和低选择性,需要开发合成类似物.
- 由于复杂的结构-活动关系,探索合成AMP的广序列空间具有挑战性.
研究的目的:
- 开发一种计算方法,以高效设计具有增强稳定性,活性和选择性的合成AMP.
- 识别具有改善抗真菌活性和针对微生物病原体的选择性的新型α/β-类型.
主要方法:
- 一个代高斯过程回归 (GPR) 模型被用来导航一个大设计空间336,000合成α/β-类似物.
- 在GPR方法中,使用了147个序列的初始训练集,并测量了它们的生物活动和选择性.
- 来自GPR的预测不确定性引导代实验验证,以有效地发现有希望的序列.
主要成果:
- 通过GPR方法,成功地发现了具有显著改善的抗真菌选择性的新型合成α/β-,比天然AMP黄素1.2高出52倍.
- 发现了一种具有特殊选择性的,具有非传统的氨基酸替代模式,传统的理性设计无法预测.
- 计算方法在预测选择性方面表现出很高的准确性,集成合成氨基酸.
结论:
- 开发的代GPR方法为在AMP设计中整合计算和实验提供了一个可通用的框架.
- 这种方法有效地探索广的序列空间,以发现具有治疗应用增强选择性的新型合成AMP.
- 已确定的α/β-是开发新抗真菌剂的有希望的候选者,以应对抗菌素耐药性危机.
