破译per-和多醇基物质的作用方式:在人类肝脏球状体中对基因表达的比较分析
Andrea Rowan-Carroll1, Matthew J Meier1, Carole L Yauk2
1Environmental Health Science and Research Bureau, Healthy Environments and Consumer Safety Branch (HECSB), Health Canada, Ottawa, ON K1S 0K9, Canada.
概括
高通量转录组学揭示了和多醇基物质 (PFAS) 改变肝脏通路. 一些PFAS,如PFOS和PFDS,模仿已知的肝毒性物质,而PFBS显示出明显的效果,表明多种多样的毒理特征.
科学领域:
- 环境毒理学环境毒理学
- 分子毒理学分子毒理学
- 人类健康风险评估评估 人类健康风险评估
背景情况:
- 了解环境化学毒性对于人类健康风险评估至关重要.
- 高通量转录组学 (HTTr) 提供了对毒理学机制,危害和功能的洞察.
- 和多醇基物质 (PFAS) 是具有潜在肝毒性的环境化学物质.
研究的目的:
- 用HTTr.来阐明PFAS引起的肝脏干扰的分子机制.
- 为了比较不同PFAS (PFOA,PFBS,PFOS,PFDS) 与已知的肝毒素和参考化合物的转录组概况.
- 在人类肝脏球状模型中评估PFAS的生物活性和潜在的DNA破坏性影响.
主要方法:
- 应用HTTr在3D人类肝脏球形上,这些球形来自于原始细胞.
- 对比分析了四种PFAS的转录组特征,与参考化合物和过氧体增殖器激活受体 (PPARs) 激动剂相比.
- 途径分析,多维缩放 (MDS) 和基准剂量反应建模.
主要成果:
- PFOS和PFDS显著影响胆固醇生物合成途径,类似于已知的肝毒性物质.
- PFOA改变了脂质代谢途径,而PFBS上调了降解途径,模仿了PPAR激动剂和乙氨基的影响.
- MDS分析显示,PFOS,PFOA和PFDS与肝脏有害化合物聚集在一起,与PFBS不同.
- 在这个模型中,转录分析没有支持PFAS作为DNA破坏性.
- 所有测试的PFAS都预测在肝脏中具有生物活性.
结论:
- PFAS在肝球体中表现出独特的转录变化,但也影响与已知的肝毒素相关的途径.
- PFOS,PFOA和PFDS与已确定的肝损伤化学物质具有转录组相似性,这表明它们有共同的机制.
- 与其他研究的PFAS相比,PFBS显示出不同的毒理特征.
- 该研究强调了肝球体和HTTr在评估PFAS毒性和告知风险评估方面的有用性.
