三价性siRNA-Conjugates与瓜诺辛作为ASGPR-Binder在体内显示出强大的 Knock-Down

科学领域:

• 肝病学和RNA治疗学
• 药物化学和药物发现

背景情况:

• 亚亚糖蛋白受体 (ASGPR) 是肝脏导向药物输送的关键标.
• N-乙银胺 (GalNAc) 是一个成熟的ASGPR连接体,可针对性地提供RNA干扰 (RNAi) 疗法.
• 扩大ASGPR配体的化学多样性对于优化药物输送和治疗疗效至关重要.

研究的目的:

• 为了识别超出GalNAc.的ASGPR结合的新化学实体.
• 开发和评估基于guanosine的结合物作为小干扰RNA (siRNA) 的潜在肝脏向部分.
• 为了比较新型瓜诺辛-siRNA结合物的有效性与已建立的GalNAc-siRNA结合物在向transthyretin (TTR) 的有效性.

主要方法:

• 大约55万种化合物的高通量选,以识别ASGPR结合分子.
• 晶体结构分析,以阐明一种类似瓜诺的热化合物的结合模式与ASGPR.
• 构成morpholino-guanosine积木的化学合成及其对TTR向siRNA的结合.
• 在体外和体内对开发的siRNA结合物的TTR淘汰疗效的评估.

主要成果:

• 一种瓜诺辛核糖类相应物被确定为一个有前途的ASGPR结合化合物.
• 晶体结构揭示了由核糖cis-diol和精氨酸环与ASGPR的pi-pi相互作用引起的Ca2+协调.
• 合成了新的三价值siRNA-guanosine合物,并证明了强大的TTR敲击.
• 基于瓜诺辛的结合物在体外和体内表现出与GalNAc结合的siRNA相比的有效性.

结论:

• 瓜诺辛衍生物可以有效地准ASGPR,为GalNAc配体提供了替代品.
• 开发的关诺辛-siRNA结合物代表了一种有前途的新类肝脏向的RNAi疗法.
• 这项研究扩大了ASGPR向配体的化学空间,并为TTR基因沉默提供了新的工具.