细胞因子介导的内皮细胞-白细胞相互作用的增加介导在CAR T细胞神经毒性期间大脑毛细血管堵塞

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 神经科学是一个神经科学.
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• CD19导向的CAR T细胞疗法对癌症有效,但可以引起神经毒性,称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS).
• 连接细胞因子释放综合征 (CRS) 和ICANS的确切机制仍然不清楚,尽管观察到相关性.

研究的目的:

• 研究整合素激活和内皮粘附分子在CD19-CAR T细胞诱导的神经毒性期间白细胞堵塞脑毛细血管中的作用.
• 探索内皮粘附分子和白细胞整体素对ICANS发展的贡献.

主要方法:

• 利用一种免疫能力强的小鼠模型进行CD19-CAR神经毒性.
• 在体内采用双光子成像来观察大脑毛细血管相互作用.
• 测量了ICAM-1和VCAM-1在大脑微内皮细胞上的表达和CAR T细胞上的整蛋白表达.
• 在小鼠中阻断特定整合素 (α4和αL) 的评估行为影响.

主要成果:

• 高水平的TNF,IFN-γ和IL-1β在大脑微内皮细胞上调节了ICAM-1和VCAM-1.
• 汽车T细胞增加了VLA-4 (整体素α4β1) 对VCAM-1的亲和力,但不是LFA-1 (整体素αLβ2) 对ICAM-1.
• 阻止整合素α4,但不阻止整合素αL,在小鼠中改善了与ICANS相关的行为.
• 在人类ICANS患者中观察到可溶性ICAM-1和VCAM-1的增加,以及CAR T细胞上调整的整合素α4.

结论:

• 细胞因子诱导的内皮白细胞粘附的上调是CAR T细胞治疗中驱动神经血管功能障碍的关键机制.
• 向整合素α4是一个潜在的治疗策略,以减轻ICANS.
• 了解这些粘附动态对于管理CAR T细胞相关的神经毒性至关重要.