TEAD抑制会改变肺部的免疫微环境,减轻转移的发生

科学领域:

• 癌症生物学 癌症生物学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 涉及YAP/TAZ和TEAD转录因子的Hippo途径在原发性瘤进展中起作用.
• 三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种具有有限治疗选择的侵袭性亚型,通常以转移为特征.

研究的目的:

• 研究新型TEAD抑制剂 (iTEAD) 对TNBC模型中的肺转移增长的影响.
• 阐明iTEAD对瘤微环境和免疫反应影响的机制.

主要方法:

• 用新型TEAD抑制剂 (iTEAD) 治疗TNBC小鼠模型.
• 对瘤细胞增殖,原发性瘤生长和肺转移的增长进行分析.
• 在肺组织中评估免疫细胞透 (CD8+ T 细胞,Th1 CD4+ T 细胞),巨细胞表型 (M2 类) 和细胞因子信号传递 (IL-12,IL-2).
• 与iTEAD治疗的T细胞和癌细胞进行共同培养实验,并进行3D瘤球测试.

主要成果:

• iTEAD显著降低了TNBC模型中的肺转移的增长,主要是通过 stromal 免疫信号变化.
• TEAD抑制在体外没有影响TNBC细胞增殖或体内主要瘤生长.
• iTEAD降低了正常肺部的前瘤炎症途径,增强了IL-12信号传递,并增加了肺部居民巨细胞的IL-12产量.
• 在TNBC模型中,iTEAD抑制了前瘤炎症,M2型巨细胞,并增加了CD8+ T细胞和Th1 CD4+ T细胞的透,恢复了免疫反应的微环境.
• 接受iTEAD治疗的T细胞表现出增强的细胞毒性和脱粒化,由增加的IL-2活性介导.
• TEAD抑制增强了T细胞巨细胞交叉声和3D瘤球中的抗瘤活性,通过IL-12中和可逆.

结论:

• TEAD抑制逆转了肺微环境中的免疫抑制,促进了抗瘤免疫反应.
• iTEAD展示了一种涉及先天性和适应性免疫细胞的多方面的机制,导致肺转移的消除.
• TEAD抑制剂通过调节免疫场景来管理TNBC肺转移是一种有希望的治疗策略.