在中性pH下启动transthyretin聚合,通过液体动
Irina Ritsch1, H Jane Dyson1, Peter E Wright1
1Department of Integrative Structural and Computational Biology and Skaggs Institute of Chemical Biology, Scripps Research, La Jolla, CA 92037.
概括
液体剪切力,不仅仅是pH值的变化,可以触发TTR聚合. 这一过程涉及到四聚离子解离和粉胺基中间体的形成,为transthyretin amyloidosis提供了新的见解.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 神经科学是一个神经科学.
背景情况:
- 晶氨酸 (TTR) 携带甲状腺素和视网醇结合蛋白.
- TTR聚合会导致氨基粉症,与神经退行性和心脏疾病有关.
- 在中性的pH值下,TTR是稳定的,但通过降低pH值可以诱导聚合.
研究的目的:
- 调查在中性pH下触发TTR聚合的因素.
- 检查流体剪力对TTR聚合的作用.
- 在近乎生理条件下阐明TTR聚合的机制.
主要方法:
- 通过快速动TTR溶液产生流体剪切力.
- 分析了TTR聚合动力学和蛋白质度依赖.
- 使用NMR光谱学研究滞后阶段的聚合中间体.
主要成果:
- 激发诱导的TTR聚合成富含β聚合物和纤维.
- 聚合率取决于蛋白质度,在较高度下延迟时间增加.
- 核磁共振揭示了一种动态扰动的四聚体中间体,具有松散的二聚体-二聚体接口.
结论:
- 流体切削力可以在中性pH下诱导TTR聚合.
- 聚合机制涉及四聚体解离和形成易聚合的中间体.
- 二次元-二次元接口的不稳定性有助于TTR聚合.


