针对14-3-3/Tau pS214蛋白质与蛋白质相互作用的特定部位的分子,通过可逆的共价胺连接
Ansgar Oberheide1, Maxime C M van den Oetelaar1, Jakob J A Scheele1
1Laboratory of Chemical Biology, Department of Biomedical Engineering and Institute for Complex Molecular Systems, Eindhoven University of Technology Groene Loper 3 5612 AE Eindhoven The Netherlands c.ottmann@tue.nl l.brunsveld@tue.nl.
RSC medicinal chemistry
|March 12, 2025
概括
研究人员开发了小分子来选择性地稳定14-3-3和Tau之间的特定蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI). 这一突破解决了针对药物发现中枢蛋白的选择性挑战,使得14-3-3的进一步研究成为可能.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 蛋白与蛋白相互作用 (PPI) 对细胞功能至关重要.
- 用小分子准PPI是药物发现的一个不断增长的领域.
- 14-3-3蛋白家族,一个枢纽蛋白,与众多客户互动,呈现选择性挑战.
研究的目的:
- 为特定的14-3-3/Tau PPI识别和优化小分子稳定剂.
- 为了应对在多价值PPI中实现特定结合位点的选择性挑战.
- 开发工具化合物来探索14-3-3在Tau聚合中的作用.
主要方法:
- 使用类似碎片的小分子,旨在稳定14-3-3/Tau相互作用.
- 采用生物物理测试来量化已识别的分子的稳定功效.
- 进行了X射线晶体学以确定分子结合的结构基础.
主要成果:
- 确定并优化了小分子,作为14-3-3/Tau PPI的稳定剂.
- 在Tau上实现了对pS214结合点的选择性,而不是对pS324结合点的选择性.
- 描述了三元复合体的结合方式,揭示了结构洞察力.
结论:
- 证明了在多价值PPI中特定结合位点的工程选择性的可行性.
- 开发了可逆共价工具化合物,用于研究14-3-3在Tau聚合中的作用.
- 提供了开发针对14-3-3和Tau的疾病的向治疗方法的基础.
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