基于机器学习的新型非共价MurA抑制剂作为抗菌剂的发现
Qingxin Liu1, Aoqi Luo1, Hongwei Jin2
1School of Pharmacy, Jiangsu Ocean University, Lianyungang, Jiangsu, China.
Chemical biology & drug design
|March 13, 2025
概括
研究人员确定了一种新的非共价抑制剂UDP-N-乙醇氨基胺1-碳氧乙烯转移酶 (MurA),一种对细菌细胞壁合成至关重要的酶. 这种新化合物L16具有中度活性和独特的结构,为对抗菌素耐药性提供了潜在的替代方案.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 细菌细胞壁对于细菌的生存和完整性至关重要.
- UDP-N-乙糖胺1-碳酸乙烯转移酶 (MurA) 是细菌细胞壁生物合成中的关键酶,也是经过验证的抗菌药物标.
- 素是唯一临床使用的MurA抑制剂,但耐药性是一个越来越大的问题,需要开发新的抑制剂.
研究的目的:
- 发现具有独特结构特征的新型非共价MurA抑制剂.
- 识别潜在的候选药物来对抗细菌感染,特别是那些对现有疗法的耐药性.
主要方法:
- 使用AutoMolDesigner用于机器学习模型构建和分子对接以选MurA抑制剂.
- 进行了体外MurA抑制活性测定以评估已识别的化合物.
- 进行了分子动力学模拟,以阐明化合物-酶相互作用.
- 对人类肝癌细胞的评估化合物毒性 (HepG2).
主要成果:
- 已确定化合物L16 (N-(3-([d]oxazol-2-yl) -4-hydroxyphenyl (carbamoyl-4-methylbenzamide) 作为一种中度活性的MurA抑制剂,其IC50为26.63±1.60μM.
- 化合物L16具有一种新的化学结构,与现有的MurA抑制剂不同.
- 分子动力学模拟提供了对L16和MurA之间的结合相互作用的见解.
- 化合物L16对HepG2细胞没有显著的毒性 (IC50 > 100μM).
结论:
- 虚拟查和体外评估成功确定了MurA抑制剂的新型结构类.
- 化合物L16是作为一种针对细菌细胞壁合成的抗菌剂进一步开发的有希望的候选物.
- 这些发现有助于持续寻找新的抗生素来解决抗菌素耐药性的问题.
