FOXO3a-BAP1轴调节神经元铁死在脑下下关节出血后的早期脑损伤中

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 生物化学 生物化学
• 病理学 病理学 病理学

背景情况:

• 脑下关节出血 (SAH) 是急性中风的常见原因,导致早期脑损伤 (EBI).
• 与BRCA相关的蛋白1 (BAP1) 和叉头盒蛋白O3a (FOXO3a) 在EBI病原发生中的作用,特别是关于神经元铁亡的作用,仍未得到充分研究.
• 铁亡,一种受调节的细胞死亡形式,与SAH后的神经元损伤有关.

研究的目的:

• 研究FOXO3a和BAP1在SAH后早期脑损伤期间调节神经元铁亡的相互作用.
• 阐明FOXO3a和BAP1通过哪些分子机制影响与铁亡相关的途径,包括SLC7A11和GPX4.
• 评估针对FOXO3a-BAP1轴的治疗潜力,以减轻SAH模型中的神经元损伤.

主要方法:

• 在SAH模型中研究了BAP1过度表达对铁亡标记物 (GPX4,脂质过氧化) 的影响.
• 通过H2Aub.分析了BAP1通过H2Aub.对SLC7A11促进体转录的调节.
• 研究了FOXO3a对BAP1的转录调节及其对铁亡途径的影响.
• 评估了抑制FOXO3a和BAP1对SAH小鼠神经缺陷,脑和氧化应激的影响.
• 利用共免疫沉来确定BAP1和FOXO3a之间的直接结合和二化相互作用.

主要成果:

• 在SAH神经元中,BAP1过度表达加剧了ferroptosis,并抑制了GPX4表达,同时调节了SLC7A11转录.
• FOXO3a通过转录控制BAP1,影响SLC7A11和GPX4水平,并调解铁亡.
• 在SAH小鼠中,抑制FOXO3a和BAP1显著改善神经功能,减少大脑胀,减少氧化应激.
• BAP1直接与FOXO3a结合,在K48位点对其进行脱,以提高FOXO3a的稳定性.
• 在SAH之后,FOXO3a-BAP1轴被确定为EBI中SLC7A11相关铁亡的关键调节器.

结论:

• FOXO3a-BAP1轴在促进神经元铁亡和SAH后恶化EBI方面发挥着至关重要的作用.
• BAP1通过duebiquitination稳定了FOXO3a,从而调节了与ferroptosis相关的基因表达.
• 抑制FOXO3a-BAP1轴是一种有前途的治疗策略,可以减轻SAH中的神经元损伤和铁亡.