为了改进清除预测和分布概况,采用隔离 perfused 鼠肝模型:实验优化优化
Sofie Heylen1, Johan Nicolaï2, Stijn Van Asten3
1Drug Delivery and Disposition, Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, KU Leuven, Leuven, Belgium.
概括
准确预测药物清除对于药物开发至关重要. 这项研究通过使用特定的输血化合物优化了孤立的输血大鼠肝实验,改善了药物清除预测和肝功能.
科学领域:
- 药理动力学和药物新陈代谢
- 临床前药物开发 临床前药物开发
- 在体外对体外外推算 (IVIVE)
背景情况:
- 临床试验中的药物消耗往往是由于不准确的肝清除 (CLH) 预测.
- 当前的体外到体外抽取 (IVIVE) 方法经常低于预测人类的CLH,阻碍了药物发现.
- 隔离 perfused 鼠肝 (IPRL) 模型提供了机械洞察力,但需要优化的 perfusate 组成才能获得可靠的数据.
研究的目的:
- 为了研究 perfusate 组成对药物排放和肝脏清除 (CLH) 的影响,在孤立的 perfused 鼠肝 (IPRL) 模型中.
- 建立IPRL研究的最佳实验条件,以弥合体外到体内清除差距.
- 提高临床前开发中小分子药物的CLH预测的准确性.
主要方法:
- 在IPRL系统中测试了乙氨基 (低蛋白结合) 和阿塔萨那维尔 (高蛋白结合).
- 两种再输液介质进行了比较:一种含有3%的牛血清白蛋白,另一种含有10%的老鼠血液.
- 通过评估药物处置特征和肝脏活力来确定最佳的输液化合物组成.
主要成果:
- 在IPRL实验中证明,3%的牛血清白蛋白和0.01%的牛α-1-酸糖蛋白对于生物相关条件至关重要.
- 证明,液中10%的血液对于维持肝脏活力和功能至关重要.
- 通过采用优化过物成分来实现体内相关的未结合的清除值.
结论:
- 优化液成分,包括特定的血蛋白度和血液,对于强大的IPRL实验至关重要.
- 使用这些优化的条件,可以获得可靠的药物处置概况和改进的CLH预测.
- 从优化的IPRL研究中获得的机械洞察力将有助于开发更优质的IVIVE药物开发方法.
