高通量测定用于预测腹风险,使用2D人类肠道干细胞衍生模型

科学领域:

• 胃肠病学 胃肠病学
• 毒理学 毒理学 毒理学
• 药物开发 药物开发

背景情况:

• 在临床试验中,胃肠道毒性 (GITs) 限制了药物疗效,并推迟了治疗优化.
• 临床前的动物模型无法准确地复制人类生理学,阻碍了像腹这样的GIT的早期检测.
• 化疗剂通常向线粒细胞,这是与临床腹相关的机制.

研究的目的:

• 开发和验证使用人类肠道干细胞衍生物培养物用于临床腹的预测试验.
• 评估一种新的体外模型在预测与市场上销售的药物相关的腹风险方面的准确性.

主要方法:

• 开发一种使用RepliGut® Planar的腹预测试验,该试验平台是从人类初级肠干细胞中获得的.
• 通过测量细胞增殖 (EDU结合),细胞丰度 (细胞核量化) 和屏障形成 (TEER) 来评估30种在市场上销售的药物.
• 产生剂量反应曲线并计算IC15与Cmax的比率,以确定试验阳性.

主要成果:

• 该模型在预测腹潜力方面表现出很高的准确性:增殖率为91%,丰度为90%,屏障形成为88%.
• 对每个药物建立了剂量反应曲线和IC15至Cmax比率,定义了测试阳性的值.
• 该试验成功地确定了在一系列市场上销售的药物中的腹风险.

结论:

• 使用初级人肠干细胞衍生模型的体外毒性查可以准确预测临床腹.
• 这种方法可以减少临床腹的发生率,从而导致更安全,更有效的药物治疗.
• RepliGut® Planar平台为早期检测药物诱导的胃肠道毒性提供了一个有前途的工具.