开发具有增强选择性和降解开始的p300向降解剂
Graham P Marsh1, Mark S Cooper1, Sean Goggins1
1Bio-Techne (Tocris) The Watkins Building, Atlantic Road, Avonmouth Bristol BS11 9QD UK hannah.maple@bio-techne.com.
RSC medicinal chemistry
|March 17, 2025
概括
研究人员开发了一种新的p300向降解剂BT-O2C,用于选择性抑制癌症中的p300表观遗传调节. 这种新工具通过有效减少癌症基因表达和证明细胞毒性,对癌症治疗具有前景.
科学领域:
- 表观遗传学和分子生物学
- 癌症治疗方法 癌症治疗方法
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- p300和CBP是密切相关的表观遗传调节剂和潜在的癌症药物标.
- 目前的抑制剂缺乏p300和CBP之间的选择性,阻碍了对它们独特功能的探索.
- 在CREBBP中失去功能的突变会产生可被选择性p300剂利用的合成杀伤性.
研究的目的:
- 开发选择性的p300向性的异构生物功能降解剂.
- 评估降解剂BT-O2C的有效性和选择性.
- 评估BT-O2C作为研究癌症治疗中p300降解的工具.
主要方法:
- 使用基于螺旋胺的抑制剂 (iP300w) 设计和合成针对p300的异构功能降解剂.
- 对HAP1细胞的降解剂选择性和作用开始的评估.
- 在CIC::DUX4肉瘤 (CDS) 细胞系中评估细胞毒性和目标基因表达减少.
主要成果:
- 降解剂BT-O2C表现出比比较剂更好的选择性和更快的作用.
- 在CDS细胞系中,BT-O2C显示出显著的细胞毒性 (IC50 = 152-221 nM).
- BT-O2C有效地降低了关键的CDS基因 (ETV1,ETV4,ETV5) 的表达.
结论:
- BT-O2C是一种选择性的p300降解剂,具有潜在的治疗应用.
- 这种降解剂是研究p300降解作为癌症治疗策略的宝贵工具.
- 这些发现支持进一步开发针对CREBBP突变癌症的p300向疗法.
