在结直肠癌中,PBRM1缺陷通过染色体可访问性增强PD1免疫治疗敏感性

科学领域:

• 癌症表观遗传学 癌症表观遗传学
• 瘤免疫学 瘤免疫学
• 免疫治疗是一种免疫疗法.

背景情况:

• 瘤细胞表观遗传学,特别是染色体可访问性,影响瘤免疫微环境和免疫治疗反应.
• 将表观遗传变化与免疫疗法结果联系在一起的确切机制在很大程度上是未知的.

研究的目的:

• 研究染色体可访问性在结直肠癌 (CRC) 中的作用及其对PD-1免疫疗法的影响.
• 为了确定特定的基因和途径参与调节表观遗传修饰和CRC的免疫反应.

主要方法:

• 在13个接受PD-1免疫治疗的结直肠瘤样本上进行了全外体测序,ATAC-seq和RNA测序.
• 使用小鼠模型和患者衍生瘤器官 (PDTOs) 进行了体内和体外实验.
• 分析的重点是识别体质突变,染色体可访问性,基因表达和信号通路.

主要成果:

• 在免疫治疗敏感的瘤中,PBRM1突变很常见.
• 缺少PBRM1增加了瘤细胞中的染色体可访问性,激活NF-κB通路并释放细胞因子 (CCL5,CXCL10).
• 这种缺陷促进了CD8+ T和NK细胞化学反应,增强了PD-1免疫治疗的敏感性.

结论:

• 在结直肠癌中,PBRM1缺乏与PD-1免疫治疗敏感性正相关.
• 机制包括改变染色体可访问性,NF-κB通路激活和增强免疫细胞透.
• 向PBRM1或相关途径可能会提高CRC的免疫治疗疗效.