从DNA编码图书馆查到AM-9747:一种MTA合作型PRMT5抑制剂,具有强大的口服体内疗效

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 甲基氨酸酸酶 (MTAP) 删除的癌症由于甲基氨酸酸 (MTA) 的积累和随后的甲基转移酶PRMT5.5的抑制而表现出脆弱性.
• 向PRMT5为MTAP删除的恶性瘤提供了一个治疗策略.

研究的目的:

• 发现和优化利用MTAP删除的癌症脆弱性的PRMT5新型抑制剂.
• 描述优化的PRMT5抑制剂的作用机制和临床前疗效.

主要方法:

• 针对PRMT5.5的林-2-胺衍生物的发现和优化.
• 进行X射线结晶学,以阐明抑制剂与PRMT5和MTA的结合模式.
• 在MTAP被删除的与野生类型癌细胞中的PRMT5抑制和细胞活性的体外评估.
• 在老鼠异种移植模型中对化合物AM-9747进行体内评估,以了解耐受性,药理动力学和疗效.

主要成果:

• 发现了一种新型的林-2-胺衍生物AM-9747,它与PRMT5和MTA结合,形成一种催化抑制的三元复合物.
• X射线结晶学证实了AM-9747在谷氨酸-444中与PRMT5的结合,同时与MTA产生疏水性相互作用.
• AM-9747可选择性地抑制PRMT5介导的氨酸残留物的对称二甲基化,大大降低了MTAP被删除的细胞中的细胞活力.
• 每天一次口服AM-9747在老鼠异种移植中耐受良好,在MTAP删除异种移植中显示了对称二甲基化剂量依赖的抑制和显著的瘤生长抑制,对MTAP-WT异种移植没有影响.

结论:

• AM-9747是一种强效和选择性的PRMT5抑制剂,具有针对MTAP删除癌症的前临床疗效.
• 该药物的机制涉及与PRMT5和MTA的合作结合,导致催化抑制.
• AM-9747在治疗MTAP删除瘤方面表现出良好的耐受性和治疗潜力.