预测的蛋白解的基于量子力学的排名 准奇美拉介导的三元复合体
Stefania Monteleone1, Inaki Morao2, Dmitri G Fedorov3
1Drug Discovery, Evotec (U.K.) Ltd., 95 Park Drive, Milton Park, Abingdon, OX14 4RY, United Kingdom.
ACS medicinal chemistry letters
|March 19, 2025
概括
向蛋白质溶解的嵌合体 (PROTACs) 诱导向蛋白质降解. 这项研究提出了一个用于建模PROTAC诱导三元复合物的计算协议,提高了药物发现的准确性.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 计算化学计算化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 向蛋白质降解是关键的治疗策略,向蛋白质分解的仿真体 (PROTACs) 是一个有前途的模式.
- PROTACs是双价分子,旨在诱导特定标蛋白质的降解,为传统的抑制提供了替代方案.
研究的目的:
- 描述一种结合计算协议,用于模拟由 PROTACs,目标蛋白和 E3 酶形成的三元复合体.
- 为了能够准确地预测和选择最优的PROTAC-bound三元复合体构造.
主要方法:
- 利用Rosetta进行局部蛋白质-蛋白质对接,以模拟标蛋白和E3结合酶之间的相互作用.
- 采样的PROTAC形状景观与对接姿势兼容,并使用集群来进行代表性选择.
- 集成碎片分子轨道和密度功能紧密结合方法,用于基于量子力学的快速能量计算.
- 根据计算的能量值得分并选择最佳三元姿势.
主要成果:
- 开发了一个计算工作流程来建模PROTAC诱导的三元复合体.
- 在基于计算的能量评分和可用的晶体学数据之间取得了良好的一致性.
- 证明了该协议在选择精确的三元复杂姿势方面的实用性.
结论:
- 提出的计算协议为建模PROTAC-ternary复合体提供了一种有效的方法.
- 这种方法可以帮助合理设计和优化用于向蛋白质降解的PROTAC.
- 这些发现支持PROTAC技术在药物发现方面的进步.
