3'未翻译区域的体质变体连接了人类癌症中的替代多基化失调
Qiushi Xu1, Xiaomeng Cheng2, Qianru Li2
1State Key Laboratory of Genetic Engineering, National Clinical Research Center for Aging and Medicine, Huashan Hospital, Collaborative Innovation Center of Genetics and Development, Human Phenome Institute, Center for Evolutionary Biology, Shanghai Engineering Research Center of Industrial Microorganisms, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200438, China; Center for Reproductive Medicine, the Second Affiliated Hospital and Yuying Children's Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, Zhejiang 325027, China.
癌症3'未翻译区域 (3' UTRs) 的体质变体可以破坏信使RNA替代多基 (APA). 这项研究确定了与异常APA相关的众多变异,揭示了癌症中基因调节的新层.
科学领域:
- 基因组学就是基因组学.
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 癌症基因组中的体质变异通过各种机制影响基因表达.
- 3'未翻译区域 (3' UTR) 身体变异对替代多基化 (APA) 的影响尚未系统评估.
研究的目的:
- 系统地研究3' UTR体变异对不同癌症类型的mRNA替代多基化 (APA) 的影响.
- 阐明这些变体改变APA的机制及其在癌症中的功能后果.
主要方法:
- 对来自32种癌症类型的10,199个瘤样本进行分析,以确定与3' UTR APA相关的体质单核酸变异 (SNV).
- 对SNV对cis调节元件的影响的机制性研究 (例如,多元A信号,UGUA动机).
- 使用小基因试验的验证和mRNA异型稳定性的实验性确定.
主要成果:
- 确定了1333个与异常3' UTR APA相关的体质SNV.
- 证明这些SNVs改变了 cis 监管元素,导致了 APA 的变化.
- 在RPS23和CHTOP等基因中通过小基因测试确认SNV诱导的异常APA.
- 发现了62个受影响基因,它们在3' UTR同步异型 (例如HSPA4,UCK2) 之间具有差异性稳定性.
- 确立的SNV驱动的异常APA作为乳腺癌中瘤抑制剂HMGN2的调节机制.
结论:
- 3' UTRs中的体质变异显著影响mRNA替代多基 (APA).
- 这种机制代表了一条关键的途径,通过该途径,非编码体变异在人类癌症中发挥功能作用.
- 异常3' UTR APA是一种新发现的癌症基因表达调节层.
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