高通量查确定了bazedoxifene作为缺乏dysferlin的肢体腰带肌肉缩的潜在治疗药物

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 遗传学 是一个遗传学.
• 药理学 药理学 是一个学科.

背景情况:

• 肢体腰带肌肉缩R2 (LGMD R2) 是由于dysferlin功能丧失而产生的,影响骨肌肉膜修复.
• 一种特定的突变,DYSF^L1341P,导致突变异林的聚合,导致LGMD R2病理.

研究的目的:

• 查可以改善聚合突变异林 (DYSF^L1341P) 的局部化和功能的药物.
• 通过针对dysferlin蛋白聚合和功能障碍来确定LGMD R2的治疗剂.

主要方法:

• 开发了一种高通量体外试验试验,以选2239种化合物对其对聚合DYSF^L1341P的影响.
• 对有前途的候选药物进行了评估,以评估它们在透应激下增强细胞存活的能力,以及它们对各种dysferlin突变和小鼠模型的影响.

主要成果:

• 萨拉卡提尼布和巴兹多克西芬被确定为增加DYSF^L1341P突变细胞中迪斯费林含量的化合物.
• 这两种药物都改善了细胞存活率和血膜完整性. 巴兹西芬表现出更广泛的保护作用,包括在缺异林模型中,并被发现可诱导自流.

结论:

• 萨拉卡提尼布和巴兹多克西芬是LGMD R2的潜在治疗候选者,特别是在L1341P突变患者中.
• 巴兹西芬的基因型独立的保护作用表明,通过增强自,LGMD R2患者的新疗法策略.