重新评估可接受摄入量:对N-Nitrosomorpholine和N-Nitroso Reboxetine功能的比较研究
Shaofei Zhang1, Jennifer Cheung1, Jakub Kostal2,3
1Pfizer Research, Development, and Medical, Groton, Connecticut, USA.
这项研究评估了N-nitroso reboxetine与N-nitrosomorpholine (NMOR) 相比的基因毒性潜力. 尼托罗斯基表现出明显较低的突变致病潜力,这表明该杂质的可接受摄入限值较高.
科学领域:
- 制药化学 制药化学 制药化学
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 计算化学计算化学
背景情况:
- 由于基因毒性数据有限,对N-二甲基胺相关物质杂质 (NDSRI) 设定监管限值具有挑战性.
- 目前对N-nitroso reboxetine的可接受摄入量是基于从N-nitrosomorpholine (NMOR) 阅读的,这是一个经过充分研究的尼托胺.
研究的目的:
- 为了评估和比较N-nitroso reboxetine和NMOR的基因毒性潜力.
- 建立一个科学支持的可接受摄入N-nitroso reboxetine的限制.
主要方法:
- 在体外和体外的基因毒性测定.
- 在体内致变性数据的基准剂量 (BMD) 分析.
- 使用CADRE程序进行计算研究.
主要成果:
- 在体外和体内测试中,N-尼托罗斯雷博克塞丁在体外和体内测试中显示出明显低于NMOR的突变性潜力.
- 骨质量分析支持N-nitroso reboxetine的可接受摄入量为24000 ng/天.
- 计算研究表明,可接受的摄入量在每天1500 ng或以上,与实验发现一致.
结论:
- N-nitroso reboxetine 的基因毒性风险低于NMOR,这证明了更高的可接受摄入量.
- 这些发现可以完善致癌效应分类方法 (CPCA).
- 强调需要共同努力,准确评估NDSRI风险,并设定适当的限制.
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