一种用actinium-225标记的抗EGFR抗体-药物放射结合物在KRAS和BRAF突变结肠直肠癌中引起了持久的抗瘤反应

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 放射化学 放射化学是指辐射化学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 皮表皮生长因子受体 (EGFR) 是结直肠癌 (CRC) 的标,但KRAS和BRAF突变会对抗EGFR疗法产生抗性.
• 现有的抗EGFR抗体在患有这些特定突变的患者中有效性有限.

研究的目的:

• 开发和评估一种使用抗EGFR抗体与药物联合体 (ADCs) 进行治疗的策略,这些抗体与药物联合体被放射性标记为Actinium-225 ([225Ac]Ac) 或Zirconium-89 ([89Zr]Zr),用于KRAS和BRAF突变的CRC.
• 评估与抗性CRC的临床前模型相比, [225Ac]Ac标记的ADC的治疗潜力.

主要方法:

• 开发了一种抗EGFR的ADC,巨型尼莫图祖马布-PEG6-DM1,并用 [225Ac]Ac.Ac. 进行放射性标记.
• 在携带KRAS和BRAFV600E突变CRC异种移植的小鼠身上进行了体外细胞毒性测定和体内生存研究.
• 使用[89Zr]Zr标记的抗EGFR放射性免疫结合物 ([89Zr]Zr-DFO-matuzumab) 进行微PET/CT成像,以评估治疗反应.

主要成果:

• 与未标记的ADC相比,225Ac]Ac标记的ADC ([225Ac]Ac-macropa-nimotuzumab-PEG6-DM1) 在体外表现出增强的细胞毒性.
• [225Ac]Ac-macropa-nimotuzumab-PEG6-DM1显著延长了所有被测试异种移植的小鼠的生存时间,包括BRAFV600E突变模型,其中没有达到中位生存时间.
• 图像学研究表明,1/5的小鼠完全缓解,4/5的小鼠接受[89Zr]Zr标记放射性免疫结合物治疗,并预防转移性传播.

结论:

• 用 [225Ac]Ac 进行抗EGFR ADC 的放射性标记代表了对KRAS和BRAFV600E突变转移性结直肠癌的有希望的治疗策略.
• 这种治疗方法为具有抗常规EGFR向疗法的CRC患者提供了潜在的治疗选择.