在一个M1正调节器备份程序中应用:VU604542222的发现
Julie L Engers1,2, Jinming Li1,2, Changho Han1,2
1Warren Center for Neuroscience Drug Discovery, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee 37232, United States.
研究人员开发了VU6045422,一种更强大的M1阳性全调节器 (PAM),以减少非活性代谢物形成. 尽管体外稳定性得到改善,但体内意外的结果导致停止了开发.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物开发 药物开发
背景情况:
- VU0467319,一种M1阳性全调节器 (PAM),已进入I期试验.
- 人类的药理动力学研究显示了显著的非活性代谢物形成,影响药物暴露.
研究的目的:
- 开发一个备用M1 PAM,减少不活跃代谢物形成.
- 与VU0467319相比,提高功效和代谢稳定性
主要方法:
- 利用动态同位素效应,用 (C-D键) 代替,以提高代谢稳定性.
- 在体外评估了M1 PAM功效 (EC50) 和疗效 (% ACh Max).
- 在实验室中使用显微体和肝细胞评估代谢稳定性.
- 在老鼠和狗身上进行了体内药理动力学和毒理学研究.
主要成果:
- 与VU0467319 (EC50 = 492 nM,71% ACh Max) 相比,VU6045422显示出更高的功效 (EC50 = 192 nM) 和有效性 (80% ACh Max),而不是VU0467319 (EC50 = 492 nM,71% ACh Max).
- VU6045422在体外表现出改善的代谢稳定性.
- 意想不到的是,在体内较高剂量下,从VU6045422中形成了相当水平的不良代谢物.
- 由于体内意外的代谢物形成,低于剂量相对应的暴露,以及缺乏可溶性改善,发展被停止.
结论:
- 化策略成功增强了体外功效和代谢稳定性.
- 在体内,意外的代谢物形成和药理动力学问题导致了VU0467319/VU6045422开发的停止.
- 这一案例凸显了体外-体内相关性 (IVIVC) 在药物开发中的挑战.
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