抗微生物-的宏循环从波利米克辛B2化学空间
Etienne Bonvin1, Markus Orsi1, Thierry Paschoud1
1Department of Chemistry, Biochemistry and Pharmaceutical Sciences, University of Bern, Freiestrasse 3, Bern, CH-3012, Switzerland.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|March 26, 2025
概括
研究人员开发了新的-类宏循环来对抗抗菌素耐药性. 这些化合物对细菌具有强烈的活性,与现有的最后手段抗生素相比,提高了稳定性和降低了毒性.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 计算生物学 计算生物学
背景情况:
- 抗微生物耐药性是一个日益增长的全球健康威胁.
- 聚米辛B2 (PMB2) 是面临限制的最后避难所抗生素.
- 宏环化合物为新疗法提供了有前途的途径.
研究的目的:
- 为了在计算上演变-类宏循环,模仿PMB2.
- 识别具有改进抗生素特性的新型类似物.
- 探索用于宏观周期发现的综合计算和实验方法.
主要方法:
- 利用遗传算法来计算宏循环的演化.
- 合成和测试了PMB2.2的41种-类类似物.
- 评估了抗菌活性,血清稳定性,细胞毒性和作用机制.
主要成果:
- 确定了几种具有针对大肠杆菌和MDR P. aeruginosa的强有力的活性-类宏循环.
- 达到较高的血清稳定性和较低的细胞毒性比PMB2.
- 观察到类似PMB2的机制 (膜透,脱极化,LPS结合) 和独特的细胞内聚合诱导.
结论:
- -类宏循环代表了对抗耐药细菌的PMB2的可行的替代方案.
- 结合计算-实验策略是有效的探索宏循环自然产品化学空间.
- 这些新型宏循环显示出作为下一代抗生素具有降低毒性的潜力.
