在小鼠中的正电荷ADC的PK/PD

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 生物结合化学 生物结合化学

背景情况:

• 抗体-药物合物 (ADC) 在癌症治疗中具有前景,但受到狭窄的治疗窗口的限制.
• 提高瘤分布和ADC的有效性是关键目标,抗体电荷修饰是拟议的策略.

研究的目的:

• 为了评估正电荷 (+5) 抗HER2抗体的药理动力学 (PK) 和药理学,基于trastuzumab的ADC.

主要方法:

• 产生了一个带有正电荷的trastuzumab变体,并将其与vc-MMAE链接器-payload.conjugate.
• 在HER2表达和非表达细胞系中进行了体外细胞毒性评估.
• 研究了体内生物分布,并对携带瘤的小鼠进行了试点疗效和毒性研究.

主要成果:

• 充电的ADC在高HER2表达细胞中表现出类似的强度,但在低/不表达细胞中显著更高的强度.
• 充电ADCs显示血暴露减少,但增加了对肝脏,脏和低HER2瘤的抗体分布.
• 瘤有效载荷暴露量减少,而肝脏和脏的有效载荷度较高,与体内疗效较低和没有观察到的毒性相关.

结论:

• 带正电荷的ADC在体外表现出增强的效力,但在体内由于改变了PK配置文件,有效性受到损害.
• 将正电荷引入抗体的策略可能无法改善ADCs的治疗潜力.