改善了阿尔代氧化酶基质的清除预测,使用了一种新的三培养人类肝细胞模型
Alexander Byer-Alcorace1, Cody Thomas1, Mitchell E Taub1
1Department of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc, Ridgefield, Connecticut.
概括
一个新的TruVivo人类肝细胞模型显示了2周的高 aldehyde氧化酶 (AO) 活性,改善了药物代谢和AO基质清除预测.
科学领域:
- 药物代谢和药理动力学
- 肝细胞模型 肝细胞模型
- 酶活性分析 酶活性分析
背景情况:
- 药物化学努力减少CYP代谢增加了对非CYP途径的依赖,如阿尔代氧化酶 (AO).
- 目前的体外模型在评估AO活性方面存在局限性,原因是酶水平较低或可变.
- 需要可靠的体外模型来预测AO对药物代谢和清除的贡献.
研究的目的:
- 评估新的2D+TruVivo初级人类肝细胞模型,以预测肝脏清除率 (CLh).
- 评估TruVivo模型在确定氧化酶 (AO) 对人类药物代谢的贡献方面的实用性.
- 确定TruVivo是否可以改善OA基质的体外到体外抽取.
主要方法:
- 使用了TruVivo 2D+初级人类肝细胞模型.
- 评估了氧化酶 (AO) 活性水平和随时间 (至少2周) 的稳定性.
- 预测的肝清除 (CLh) 和由AO代谢的部分,用于参考化合物 (卡巴泽兰,佐尼波里德,扎勒普隆,O6-基氨酸).
主要成果:
- 在至少14天的时间里,TruVivo表现出稳定且高的 aldehyde氧化酶 (AO) 活性,超过其他模型.
- 使用TruVivo的肝清除 (CLh) 预测在参考化合物的体内值的2倍之内.
- 通过AO代谢的Zaleplon和zoniporide的估计分数与体内数据密切匹配.
结论:
- 特鲁维沃模型提供了一个可靠的系统,用于长时间评估阿尔代氧化酶 (AO) 活性.
- 特鲁维沃显示,有可能更准确地预测人类对AO基质的清除,包括缓慢代谢的化合物.
- 这种新型肝细胞模型可以通过改善AO介导代谢的体外-体内相关性来增强药物开发.
