通过使用人类多能干细胞衍生肝脏器官的多因素分析来评估肝毒性方法
Dae-Seop Shin1, Jung Yoon Yang1, Ha Neul Jeong1,2
1Therapeutics & Biotechnology Division, Korea Research Institute of Chemical Technology, Daejeon, 34114, Republic of Korea.
Scientific reports
|March 29, 2025
概括
这项研究提出了一种新的有机体模型,用于预测药物诱导性肝损伤 (DILI) 在药物开发的早期. 该方法通过测量氧化应激和炎症标志物来准确识别严重的DILI.
科学领域:
- 肝病学 肝病学是一种肝病学.
- 药物开发 药物开发
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景情况:
- 药物诱导性肝损伤 (DILI) 的早期预测对于药物开发安全至关重要.
- 现有的DILI预测方法在准确性和生理学相关性方面存在局限性.
研究的目的:
- 开发和验证一种基于器官的功能测定,用于准确的DILI预测.
- 模仿人类肝脏的微环境,以提高肝毒性评估.
主要方法:
- 来自人类多能干细胞 (hPSCs) 的肝脏器官 (HOs) 与肝脏星细胞和巨细胞共同培养.
- 为了验证,使用了12种具有不同肝毒性的参考化合物的小组.
- 测量了关键指标,包括氧化应激标志物 (ROS,GSSH,catalase) 和炎症性细胞因子 (IL-1,IL-6,IL-10),以及肝酶 (ALT,AST) 和白蛋白 (ALB).
主要成果:
- 与没有/轻度DILI组相比,严重的DILI诱导药物显著增加了氧化应激和炎症标志物.
- 轻度和严重的DILI诱导药物显著增加了ALT和AST活动,并降低了ALB水平.
- 器官模型显示了明显的剂量依赖反应,与DILI严重程度相关.
结论:
- 开发的基于器官的功能终点方法是有效的预测DILI.
- 该模型为早期药物开发提供了有前途的工具,改善了安全性评估.
- 该方法准确地反映了药物诱导的肝损伤所涉及的复杂的细胞和生理反应.
