为了有效的虚拟选,使用指导式MD模拟:通过动态校正来主动搜索药,以准MKK3-MYC相互作用
Muhammet Eren Ulug1, Saima Ikram1, Ehsan Sayyah1
1Computational Biology and Molecular Simulations Laboratory, Department of Biophysics, School of Medicine, Bahçeşehir University, Istanbul, Turkey; Lab for Innovative Drugs (Lab4IND), Computational Drug Design Center (HITMER), Bahçeşehir University, İstanbul, Türkiye.
International journal of biological macromolecules
|March 29, 2025
概括
研究人员确定了MKK3-MYC相互作用的潜在小分子抑制剂,这在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中至关重要. 计算方法确定了像Z332428622这样的有希望的候选人,用于向癌症治疗的开发.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 计算化学的计算化学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 基因激活蛋白激酶3 (MKK3) 和MYC之间的蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 是瘤信号的关键驱动因素,特别是在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中.
- 为MKK3-MYC PPI开发有效的小分子抑制剂仍然是癌症治疗中的重大挑战.
研究的目的:
- 通过使用全面的in silico策略,识别破坏MKK3-MYC相互作用的新型小分子抑制剂.
- 为实验验证潜在的治疗剂提供计算基础,以准MYC驱动的癌症.
主要方法:
- 集成的基于动态结构的药模拟,大型化合物库 (ChemDiv,Enamine) 的虚拟选,分子对接和分子动力学 (MD) 模拟.
- 利用定向分子动力学 (sMD) 进行机械稳定性评估,并使用MM/GBSA进行结合的自由能计算.
- 选了超过200万个化合物,通过对接,MD,sMD和绑定能量评估来精炼命中.
主要成果:
- 从虚拟选中识别了16766个初始结果,顶级候选人经历了严格的计算分析.
- 一些已识别的化合物,包括Z332428622,4476-2273和4292-0516,与参考抑制剂SGI-1027.7相比,显示出更高的结合亲和力和机械稳定性.
- 化合物在MKK3-MYC接口上与关键残留物表现出稳定的相互作用.
结论:
- 该研究成功地确定了有希望的小分子候选人来抑制MKK3-MYC相互作用.
- 这些发现为开发针对MYC依赖性恶性瘤的新型向疗法提供了强大的计算基础,特别是在TNBC中.
- 已识别的化合物代表了进一步实验研究和药物开发的潜在治疗剂.
