优化ST6GAL1抑制和选择性,使用石化酸-氨基酸结合物用于抗转移和抗血管原剂的开发
Wei-Sheng Chen1, Christian Angelo P Concio2, Tzu-Ting Chang3
1Institute of Chemistry, Academia Sinica, Taipei 115, Taiwan; Department of Chemistry, National Central University, Taoyuan 320, Taiwan; Biomedical Translational Research Center, Academia Sinica, Taipei 115, Taiwan.
Bioorganic chemistry
|April 2, 2025
概括
新的LCA-氨基酸结合物有效抑制ST6GAL1,这是癌症进展中的关键酶. 化合物4e显示出强大的抗转移和抗血管生成作用,突出显示了其治疗潜力.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 葡萄糖生物学 葡萄糖生物学
- 癌症生物学 癌症生物学
背景情况:
- 异常的细胞表面化,特别是由ST6GAL1介导的α-2,6-N-化,与癌症进展有关.
- 在癌症治疗中,开发选择性抑制剂的sianyltransferases (STs) 是至关重要的.
研究的目的:
- 合成和评估作为ST6GAL1和ST3GAL1.1的抑制剂的石灰酸 (LCA) -芳香氨基酸结合物.
- 评估最有效化合物的抗转移和抗血管生成潜力.
主要方法:
- 合成LCA-芳香氨基酸合物.
- 在体外酶分析以确定对ST6GAL1和ST3GAL1.1的抑制活性.
- 细胞迁移试验 (MDA-MB-231) 和体内瘤模型.
- 在体外和体外血管生成试验.
- 西部斑点分析以评估途径调制 (VEGF/VEGFR2/Akt).
主要成果:
- 与和醇部分的LCA-氨基酸结合物显示出对N-糖甘特异性ST6GAL1.1的增强抑制活性和选择性.
- 化合物4e (含英多尔) 显示出最高的ST6GAL1抑制活性 (IC50 = 20.0 ± 0.5μM).
- 化合物4e显著抑制癌细胞迁移,抑制瘤生长和体内转移,并通过降低VEGF/VEGFR2/Akt通路的调节表现出抗血管原性质.
结论:
- LCA 作为开发强效和选择性 ST 抑制剂的实际支架.
- 芳香氨基酸的结合,特别是与醇部分的结合,增强了对ST6GAL1.1的抑制活性.
- 化合物4e在治疗与异常α-2,6-N-化相关的癌症方面具有显著的治疗潜力.
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