使用深度学习和虚拟查发现和描述新型受体相互作用蛋白激酶1抑制剂
Bo Liu1, Likun Zhao1, Yi Tan1
1Faculty of Applied Sciences, Macao Polytechnic University, Macao SAR 999078, China.
ACS chemical neuroscience
|April 4, 2025
概括
研究人员确定了两种针对受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1) 的新型化合物,RIPK1是细胞死亡的关键媒介. 这些化合物显示出治疗神经退行性和炎症性疾病的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 计算化学计算化学
背景情况:
- 受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1) 在亡中至关重要,也是神经退行性和炎症性疾病的治疗点.
- 现有的RIPK1抑制剂缺乏足够的活性或选择性用于临床使用,需要新的发现.
研究的目的:
- 通过深度学习和虚拟查的结合,发现新的RIPK1激酶抑制剂.
- 描述新发现的RIPK1抑制剂的抑制活性和作用机制.
主要方法:
- 集成了一个指纹图表注意力网络 (FP-GAT) 深度学习模型,具有分子对接,用于对1300万种化合物的虚拟选.
- 合成和测试了43种化合物,专注于两个有前途的候选物 (化合物24和41).
- 使用了酶抑制试验,基于细胞的亡模型 (HT-29细胞),分子动力学模拟和结合的自由能量计算.
主要成果:
- 两个化合物,24和41,表现出显著的RIPK1酶抑制 (IC50值分别为2.01微米和2.95微米).
- 化合物24和41在HT-29细胞中表现出对TSZ诱导的亡的保护作用 (EC50值分别为6.77微米和68.70微米).
- 分子模拟确定了参与RIPK1抑制剂结合的关键残留物 (Met92,Met95,Ala155,Asp156).
结论:
- 通过综合计算方法成功识别了针对RIPK1的两种新型打击化合物.
- 这些化合物显示出潜力,作为开发用于涉及RIPK1.1疾病的新疗法的起点.
- 这些被击中化合物的进一步结构修改可能会导致强效和选择性的RIPK1抑制剂.
