在女性线粒体心肌病中,Atf3控制了通过空间和单细胞转录组学识别的转换
Tasneem Qaqorh1,2, Yusuke Takahashi1, Kohei Sameshima1
1Department of Molecular Pharmacology, National Cerebral and Cardiovascular Center, Suita, Osaka, Japan.
Science advances
|April 4, 2025
概括
线粒体心肌病变 (MCM) 的进展涉及动态心肌细胞状态. 转录因子ATF3起着关键作用,特别是在女性中,为这些心脏病提供了潜在的治疗点.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 心血管研究研究心血管研究
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 线粒体疾病 (MD) 通常涉及心脏并发症,显著影响患者的预后.
- 驱动MD中从补偿心脏功能转向明显功能障碍的精确机制尚不清楚.
- 线粒体心肌病变 (MCM) 是影响心脏的MD的严重表现.
研究的目的:
- 阐明了线粒体心肌病的进展背后的细胞和分子机制.
- 确定参与从代谢补偿过渡到MCM心脏功能障碍的关键调节者.
- 调查特定转录因子在MCM病变发生过程中的作用,特别是在女性受试者中.
主要方法:
- 在人类患者的心脏组织和心脏特异性的Ndufs6敲击 (FS6KD) 鼠标模型上利用空间解析的转录组学和单核RNA测序 (snRNA-seq).
- 进行伪时间轨迹分析,绘制心肌细胞内的动态细胞状态转变图.
- 在FS6KD小鼠模型中对转录因子ATF3进行基因切除,以评估其功能作用.
主要成果:
- 心肌细胞表现出显著的转录异质性,反映了MCM进展期间的代谢扰乱.
- 伪物质分析显示,心肌细胞状态从补偿到严重妥协的动态过渡.
- 转录因子ATF3的暂时上调与疾病进展相关,其遗传除以女性特有的方式延迟了心肌病.
结论:
- 在女性线粒体心肌病的进展中,ATF3起到关键的命运决定因素的作用.
- 转录组分析为推动心脏线粒体疾病进展的复杂机制提供了新的见解.
- 向ATF3可能为线粒体心肌病症提供一种特定于性别的治疗策略.
