通过机器学习和生成AI方法,加速针对二基酸脱酶的药物发现

科学领域:

• 生物化学和药物化学 医学化学
• 计算机化药物发现技术
• 药理学中的人工智能

背景情况:

• 氨酸脱酶 (DHODH) 是胺生物合成中的关键酶,使其成为癌症,自身免疫性疾病和传染病的重要治疗点.
• 发现DHODH抑制剂的传统方法往往耗时且昂贵,阻碍了新疗法的开发.

研究的目的:

• 通过整合机器学习 (ML) 和生成性人工智能 (AI) 来加速新型二基酸脱酶 (DHODH) 抑制剂的发现.
• 提高针对DHODH的潜在候选药物的识别效率并降低成本.

主要方法:

• 利用随机森林 (RF),XGBoost (XGB) 和后勤回归 (LR) 来预测潜在抑制剂的pIC50值.
• 采用基于图形卷积网络的变化自编码器 (GCN-VAE) 进行新型药物样分子的新型生成.
• 进行了分子对接研究,以评估产生的分子与DHODH的结合 afinities 和相互作用.

主要成果:

• 随机森林 (RF) 证明了最高的预测准确度 (93%的测试准确度,在看不见的分子上为81%),表明卓越的概括能力.
• 使用GCN-VAE生成了59种独特的药物样分子,其中五种化合物显示预测的pIC50值大于7.
• 排名第一的生成分子显示出强大的结合亲和力 (-11.1 kcal/mol) 和低抑制常数 (Ki = 269.8 nM),与关键的DHODH残留物具有有利的相互作用.

结论:

• 集成的人工智能驱动的工作流显著加速DHODH抑制剂的发现,减少查时间和增加分子多样性.
• 这种方法为开发针对DHODH的新疗法提供了一个可扩展和具有成本效益的战略,代表了药物发现的转型性进步.