整合可解释机器学习和多omics系统生物学个性化生物标志物发现和药物重定位在阿尔茨海默氏症的疾病

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 计算生物学 计算生物学
• 遗传学 遗传学 是一个

背景情况:

• 阿尔茨海默病 (AD) 在大脑区域和个体中呈现出显著的分子异质性,使治疗发展复杂化.
• 了解这种变异性对于推进这种复杂的神经退行性疾病的治疗策略至关重要.

研究的目的:

• 引入PRISM-ML,这是一个可解释的机器学习 (ML) 框架,用于集成多omics数据.
• 在阿尔茨海默病中识别患者特异性生物标志物,亚组织水平的病理学和潜在的药物重新定位候选者.

主要方法:

• 从9个组织的2105个死后大脑样本 (1363年,742个对照) 的协调转录和基因组数据.
• 利用随机森林与SHAP用于生物标记物识别,集群用于亚组织划分,并对瓶基因进行网络分析.
• 雇员知识图选候选药物和药物流行病学研究以验证临床相关性.

主要成果:

• 发现了36种独特的分子定义的亚组织,具有独特的生物标志物和遗传驱动因素.
• 鉴定了262个瓶基因,参与了突触,细胞骨和膜相关的过程.
• 确定了六种FDA批准的药物,针对多个瓶基因和AD途径;在现实数据中,普罗梅他显示AD发病率降低 (HR ≤0.43,p <0.001).

结论:

• PRISM-ML有效地使用可解释的ML,多omics和系统生物学来解码AD异质性.
• 揭示了特定区域的机制,并确定了可重复使用的治疗方法,包括promethazine.
• 经过验证的多目标策略,突出了个性化AD治疗的潜力以及对AD心血管路径连接的洞察力.