在中驱动的THIOMAB方法通过对接有效载荷到抗体腔中来获得稳定的PROTAC结合物

科学领域:

• 生物结合化学 生物结合化学
• 抗体 - 药物结合剂 抗体-药物结合剂
• 蛋白质分解向化马体 (PROTACs) 的研究

背景情况:

• PROTACs提供有针对性的蛋白质降解,与传统毒素相比具有优势.
• PROTAC有效载荷的高疏水性可能会损害抗体的稳定性和体内性能.

研究的目的:

• 评估THIOMAB的方法,以减轻PROTAC-抗体结合物的疏水性.
• 为了保持治疗功效,同时提高结合物稳定性.

主要方法:

• 使用in silico方法来选择最佳的抗体结合部位.
• 在PROTAC有效载荷结合中使用稳定的四甲-氨基甲基连接器.
• 使用疏水性PROTAC (GNE-987) 构建了一个降解剂-抗体结合物 (J591 DAC).

主要成果:

• J591 DAC 证明了抗原依赖的 BRD4 降解.
• 在PSMA阳性癌细胞中达到强大的细胞毒性活性.
• 在小鼠模型中表现出长时间的血液保留和强大的抗瘤疗效.

结论:

• 在THIOMAB方法成功地稳定了抗体与水性PROTACs的结合.
• 均质和稳定的结合对于这些结合物的有效体内性能至关重要.
• 这项研究为设计具有具有挑战性的疏水性有效载荷的抗体结合体提供了一个框架.