整合器复合子单元12 淘汰赛克服了转录阻断,以逆转HIV潜伏时间

科学领域:

• 病毒学 病毒学
• 分子生物学分子生物学
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• 潜伏的艾滋病毒储存库构成了实现艾滋病毒治愈的重大障碍.
• 目前的延迟逆转剂 (LRAs),如AZD5582和I-BET151,在重新激活艾滋病毒-1在艾滋病毒感染者 (PLWH) 细胞中的有效性有限.
• 对于提高LRA在艾滋病毒治愈研究中的有效性,有必要制定战略.

研究的目的:

• 确定改善HIV潜伏逆转疗法的新目标.
• 调查整合器综合体在调节HIV-1转录和重新激活中的作用.
• 评估针对整合器复杂子单元12 (INTS12) 的潜力,以提高LRA的有效性.

主要方法:

• 进行了与AZD5582和I-BET151治疗相结合的CRISPR屏幕,以确定调节HIV再激活的宿主因素.
• 在艾滋病毒感染细胞中利用了整合器复合体子单元12 (INTS12) 的淘汰策略.
• 通过分子分析分析了HIV-1的活性化,前病毒转录和RNA聚合酶II (RNAPII) 的占用.
• 在病毒抑制的PLWH的CD4T细胞上进行了ex vivo实验.

主要成果:

• 克里斯普尔查发现INTS12是限制LRAsHIV-1重新激活的关键因素.
• INTS12淘汰赛显著增强了HIV-1原病毒的转录性活性,显示出比单独的LRA更大的特异性.
• 发现INTS12存在于艾滋病毒促进体,并诱导转录延长阻断,在INTS12淘汰后,艾滋病毒基因体内的RNAPII增加与LRAs相结合.
• INTS12淘汰赛增加了来自病毒抑制的PLWH的CD4T细胞中的HIV-1再激活,并导致在超级生物中检测到的病毒RNA.
• INTS12已被证明大致限制了具有不同作用机制的各种LRA的疗效.

结论:

• 整合器复合体子单元12 (INTS12) 作为HIV-1转录和重新激活的关键抑制剂.
• 通过淘汰赛或抑制准INTS12是一种有希望的策略,可以提高现有的延迟逆转剂的有效性.
• 调节INTS12功能可能是开发更有效的冲击和杀死HIV治疗策略的关键组成部分.