对HFPO-DA和原型PPARα,PPARγ和野外类型和Pparα-null小鼠肝脏中的细胞毒剂之间的表型和转录形状的比较

科学领域:

• 毒理学 毒理学 毒理学
• 环境健康 环境健康
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 和多基基物质 (PFAS) 是环境污染物,带有新出现的健康问题.
• HFPO-DA (氨,2,3,3,3-四二二) 是一种短链PFAS,与动物的肝脏影响有关.
• 现有证据表明,一种作用模式 (MOA) 涉及HFPO-DA诱导的动物肝癌发生的氧酶增殖器激活受体α (PPARα) 激活.

研究的目的:

• 进一步阐明HFPO-DA的MOA,并评估其对人类健康的相关性.
• 通过使用转基因小鼠研究PPARα在HFPO-DA介导的肝脏效应中的作用.
• 为了比较HFPO-DA与已知的PPARα激动剂和其他化学压力因素的影响.

主要方法:

• 在暴露于HFPO-DA,GW7647 (PPARα激动剂),罗西格利塔 (PPARγ激动剂) 或乙氨基 (细胞毒性诱导剂) 的野生型 (WT) 和Pparα-null小鼠上进行了转录组和表型分析.
• 对肝脏组织进行了关键事件的评估,例如肝细胞缩,肌肉增肥和线粒分裂.
• 用基因表达概况来评估通路激活,包括PPARα信号和细胞增殖标记.

主要成果:

• 在WT小鼠中,HFPO-DA和GW7647诱导了类似的表型和转录组变化,但在Pparα-null小鼠中没有,证实了PPARα依赖.
• 罗西格利塔和乙氨基在WT和Pparα-null小鼠中产生了相似的效果,表明PPARα独立.
• 在WT小鼠中,HFPO-DA暴露导致了剂量依赖的肝脏重量增加,肌和线粒分裂,以及与PPARα相关的转录组信号传递.

结论:

• 在小鼠肝脏中,HFPO-DA介导的早期关键事件取决于PPARα激活.
• 观察到的PPARα依赖的MOA是动物特有的,对人类健康风险评估无关.
• 这些发现支持将HFPO-DA诱导的动物肝脏影响排除在人类健康风险评估之外.