可编程蛋白质稳定与语言模型衍生的指南

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 通过ubiquitin-proteasomal通路调节失调的蛋白质降解与癌症,神经退行和糖尿病等疾病有关.
• 目前的向蛋白稳定 (TPS) 和向蛋白降解 (TPD) 平台需要结构化的结合口袋,将其应用限制在"不可抗药"的目标上.
• 需要新的治疗策略来解决蛋白质调节障碍在治疗选择有限的疾病.

研究的目的:

• 通过开发一种新的稳定缺乏传统结合口袋的蛋白质平台,扩大向蛋白质稳定 (TPS) 的范围.
• 通过将计算设计的与OTUB1二维基因酶催化域融合,设计二维基体 (duAbs).
• 证明duAbs在稳定各种蛋白质标中的有效性,包括瘤抑制剂和融合基蛋白,以及它们在治疗应用中的潜力.

主要方法:

• 使用蛋白质语言模型,针对特定蛋白质的的计算设计.
• 设计的融合到OTUB1的催化域,以创建二双体 (duAbs).
• 在人类细胞中验证duAb介导的蛋白质稳定,评估duebiquitinase (DUB) 的依赖性.
• 工程师对 p53,WEE1 和 PAX3::FOXO1.1.等形状多样化的目标进行了对抗.
• 在脂质纳米颗粒中封装p53-targetingduAb mRNA用于细胞内输送.

主要成果:

• 工程化duAbs有效地稳定了外源和内源蛋白质,以DUB-依赖的方式.
• DuAbs成功地被设计成针对形状多样化的蛋白质,包括瘤抑制剂 (p53,WEE1) 和无序融合基蛋白 (PAX3::FOXO1).
• 在细胞模型中,mRNA封装的p53向的duAbs表现出有效的细胞内传递,p53稳定和亡激活.

结论:

• 脱基体 (duAbs) 代表了针对性蛋白稳定 (TPS) 的新平台,克服了传统药物设计的局限性.
• 这种方法扩大了可用药物的蛋白质组,为由蛋白质失调驱动的疾病提供了潜在的治疗策略.
• 通过mRNA输送的duAbs在体外成功证明,需要进一步研究体内翻译和临床开发.