选择性药物IRE1/XBP1s激活剂的鉴定,以增强组织暴露
Jie Sun1, Kyunga Lee2, Sergei Kutseikin1
1Department of Molecular and Cellular Biology, Scripps Research, La Jolla, California 92037, United States.
ACS chemical biology
|April 15, 2025
概括
研究人员开发了IXA62,一种新型化合物,可以选择性地激活展开蛋白质反应 (UPR) 的IRE1/XBP1s途径. 与以前的化合物相比,这种新的激活剂显示出增强的组织活性,使UPR的更广泛的研究成为可能.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 细胞生物学 细胞生物学
背景情况:
- 展开蛋白质响应 (UPR) 途径,特别是 IRE1/XBP1s 信号臂,是各种疾病的有希望的治疗点.
- 现有的IRE1/XBP1s信号传递的选择性激活剂,如IXA4,具有有限的组织分布,限制了它们的体内效用.
- 需要具有增强组织透性的新型化合物,以有效地研究和准体内IRE1/XBP1s通路.
研究的目的:
- 与IXA4.4相比,识别和描述IRE1/XBP1s信号传导的新型选择性激活剂,从而改善组织活性.
- 在细胞和体内模型中评估新发现化合物的疗效.
- 扩大可用于询问 IRE1/XBP1s 信号传导的生物和治疗作用的药理学工具.
主要方法:
- 对具有新型结构类的化合物高通量选结果的重新分析.
- 全球RNA测序 (RNAseq) 以确认IRE1/XBP1s激活的转录组范围的选择性.
- 在基于细胞的测定 (例如,Aβ分泌,胰岛素分泌) 和体内小鼠模型 (口服和腹腔内剂量) 中的功能概况.
主要成果:
- 化合物IXA62被确定为一种选择性的IRE1/XBP1s激活剂.
- 在细胞测试中,IXA62显示出有效性,减少Aβ分泌并增强胰岛素分泌.
- 在体内研究显示,IXA62在小鼠肝脏中强烈激活IRE1/XBP1s信号,并与IXA4相比表现出更广泛的组织活性 (脏,肺).
结论:
- IXA62是IRE1/XBP1s信号传递的强效和选择性激活剂,具有增强的组织分布.
- 这种化合物是IRE1/XBP1s通路的体内研究的宝贵药理工具.
- IXA62的特性促进了对增强适应性IRE1/XBP1s信号传递在各种疾病中的治疗潜力的进一步研究.
