对BRCA1误解变异的ACMG/AMP解释:结构知情分数为PP3/BP4计算证据增加了证据强度的细分性

科学领域:

• 基因组学就是基因组学.
• 分子生物学分子生物学
• 生物信息学是一种生物信息学.

背景情况:

• 将错误变体分类是很困难的,通常依赖于有限的证据,如稀有性和保护得分.
• 美国医学遗传学与基因组学学院/分子病理学协会 (ACMG/AMP) 的指导方针缺乏明确的蛋白质结构证据.
• 目前对BRCA1/2误解变异的实践使用BayesDel作为计算证据,但蛋白质结构数据未得到充分利用.

研究的目的:

• 评估基于结构的证据的实用性,包括相对溶剂可访问性 (RSA),折叠稳定性 (ΔΔG) 和AlphaMissense预测,用于分类BRCA1误解变异.
• 将基于结构的工具的性能与 BayesDel. 等现有计算方法进行比较.
• 评估使用AlphaFold2模型作为基于结构的预测输入的影响.

主要方法:

• 使用PDB文件和AlphaFold2模型计算了RSA和FoldX5.0 ΔΔG预测.
• 获取了预先计算的AlphaMissense和BayesDel分数.
• 使用多重测定变异效应 (MAVE) 功能评分评估变异致病性.
• 计算了致病性/良性概率,并使用BRIDGES数据集进行了临床验证.

主要成果:

• 在预测病原性方面,AlphaMissense的表现优于ΔΔG和BayesDel,提供了类似的证据强度,但具有更少的非信息性分数.
• 将AlphaMissense与ΔΔG结合起来,提高了证据的细粒度.
• 在 ΔΔG 预测方面,AlphaFold2 模型被证明有效.
• 相对溶剂可访问性 (RSA) 显著影响了BP4 (良性) 证据,特别是对于埋藏的残留物 (RSA ≤60%).

结论:

• 基于结构的分析,特别是结合AlphaMissense和RSA,显著改善了对PP3/BP4误解变异分类证据的评估.
• 相对的溶剂可访问性在确定变异的良性方面发挥着至关重要的作用,突出显示了其在结构评估中的重要性.
• 蛋白质结构数据的整合为BRCA1.1等基因的变异分类提供了更强大的框架.