在人类iPSC衍生的中枢神经系统模型和小鼠大脑中,AAV载体触发了依赖于DNA损伤反应的炎症信号

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 基因治疗 基因治疗

背景情况:

• 腺相关病毒 (AAV) 载体对治疗遗传神经疾病具有前景.
• 临床试验显示了令人鼓舞的结果,但也有不清楚机制的剂量依赖性不良事件.
• 了解AAV诱导的毒性对于安全的基因疗法开发至关重要.

研究的目的:

• 研究人类中枢神经系统 (CNS) 细胞模型中AAV载体诱导毒性的机制.
• 为了确定在中枢神经系统细胞中通过AAV转导激活的先天免疫通路.
• 探索潜在的治疗点,以减轻与AAV相关的神经毒性.

主要方法:

• 利用诱导多能干细胞 (iPSC) 来创建人类中枢神经系统细胞模型.
• 评估了AAV转导的影响,包括空体,AAV基因组和转基因表达.
• 研究了DNA损伤反应 (p53),炎症信号 (MAVS,STING,IL-1R) 和细胞死亡.
• 在小鼠模型中验证的结果与内AAV注射.

主要成果:

• 空的AAV囊被很好地容忍.
• AAV基因组诱导了p53依赖的DNA损伤反应和中枢神经系统细胞类型的炎症.
• 转基因表达激活了依赖MAVS的I型干扰素反应.
• 在注射后的小鼠大脑中观察到DNA损伤焦点和结症.
• 抑制p53,STING或IL-1R通路可以防止AAV诱导的细胞死亡和化.

结论:

• AAV载体转导触发了中枢神经系统细胞中的先天免疫感应机制.
• AAV基因组,而不仅仅是囊,启动了有害的反应.
• p53,STING和IL-1R通路是AAV诱导的神经毒性的关键媒介.
• 针对这些先天性免疫路径提供了一种潜在的策略,以提高AAV基因治疗的安全性.